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D. João III morreu três anos depois de o neto nascer. D. Sebastião subiu ao trono apenas com três anos de idade! Claro que, sendo tão pequeno, não podia governar, mas não deixava por isso de ser ele o rei.
Educado com excesso de mimo, habituado a ocupar o lugar de honra em todas as cerimónias desde os três anos de idade, saudado na rua, tratado com respeito e deferência em todas as situações, cresceu convencido de que Deus o fizera um ser excepcional, destinado a realizar façanhas especialíssimas.
Mas até isso acabou por lhe ser vedado a intervalos regulares, por causa de uma doença estranha que se declarou quando ele tinha onze anos. Sofria de tonturas, desmaios, arrefecimento das pernas e outros sintomas muito desagradáveis.
Esta debilidade física decerto contribuiu para o desinteresse total em relação a mulheres.
Subiu ao trono com catorze anos, e a partia daí fizeram–se esforços para lhe arranjar noiva, mas nenhum casamento se concretizou.
O jovem rei recusava-se a enfrentar os seus problemas pessoais. Detestava que se referissem à doença, não cumpria as ordens dos médicos, continuando, por exemplo, a andar de cavalo, o que lhe fazia muito mal. Da mesma forma, ignorava os problemas do reino, preferindo entregar-se a sonhos fantásticos acerca do seu destino.
E não conhecia o País. Embora tenha feito várias viagens, ficou-se sempre pela zona centro e sul. No entanto, deslocou-se ao Norte de África, permanecendo em Ceuta e em Tânger, onde alardeou o seu desejo de lutar contra os infiéis e de ali fazer conquistas como os outros reis antes de si tinham feito.
Quando surgiram conflitos entre dois chefes mouros no Norte de África, D. Sebastião considerou que chegara a altura de agir e ofereceu-se a um deles para o ajudar.
Os mouros eram Mulei Mafamede e Mulei Moluco. O rei português aliou-se ao primeiro e pediu ao tio, Filipe II de Espanha, que participasse com ele na guerra. Este recusou. O projecto não agradava a Espanha nem a Portugal. Muitos nobres tentaram convencê-lo a desistir e o povo manifestava-se contra.
Convencido de que o destino não lhe permitia falar, D. Sebastião proclamou alto e bom som que a expedição se faria mesmo que o País inteiro estivesse contra.
Apesar de o País atravessar uma crise financeira grave, não olhou a despesas e preparou uma armada impressionante.
Em 1578 o povo viu partir os navios na maior inquietação. Temia pela vida dos seus homens e pela vida do rei, que não deixava descendentes.
O desembarque fez-se perto de Arzila, mas o grande encontro de tropas foi a noroeste de Alcacér Quibir. As tropas mouras eram superiores em número e contavam com uma cavalaria poderosa, que desnorteou o exército português. D. Sebastião queria comandar pessoalmente todos os movimentos, mas a verdade é que ele nem os seus chefes militares tinham experiência naquele tipo de guerra. As tropas esperavam ordens que não vinham, e gerou-se a maior das confusões. Mulei Moluco conseguiu separar o exército português em vários grupos e cortar-lhes a retirada.
Na manhã de 4 de Agosto os portugueses afogaram-se num mar de sangue. Centenas de nobres e milhares de homens do povo deram a vida por uma causa louca. Muitos ficaram prisioneiros e só a troco de resgates altíssimos conseguiram ser libertados.
Mulei Moluco desapareceu em combate, Muleiu Mafamede morreu afogado num rio e D. Sebastião desapareceu na areia do deserto entre os mortos e o seu cadáver nunca foi encontrado.
O resultado e consequências desta batalha (também conhecida como a Batalha dos Três Reis) é catastrófico para Portugal. Morre o rei, D. Sebastião, não deixando sucessor, o que levanta uma crise dinástica e ameaça a independência de Portugal face a Castela, pois um dos candidatos à sucessão é Filipe II de Espanha. Filipe vem efectivamente a ascender ao trono em 1580, após a morte do Cardeal D. Henrique. A maioria da nobreza portuguesa que participara na batalha ou morreu ou foi aprisionada. Para pagar os elevados resgates exigidos pelos marroquinos, o país ficou enormemente endividado e empobrecido financeiramente.